大咖講堂|新冠肺炎,細胞治療可有用武之地?

自從新型冠狀病毒(2019-nCoV)疫情爆發以來,如何迅速開發抗病毒藥物一直牽掛著億萬大眾。在首期《同寫意線上課堂》上,頤昂生物總裁兼CEO、同寫意新藥英才俱樂部理事——張宇博士講述了冠狀病毒發病機理和現有治療藥物,深度剖析了細胞治療在冠狀病毒治療的潛在機制和研究進展,探討了應對方向及策略,引來千余受眾聆聽,吸睛無數,好評連連。

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主講人 / @張宇博士

01 狀病毒發病機理和抗藥物藥開發策略

2019新型冠狀病毒(2019-nCoV)是具有外套膜(envelope)的正鏈單股RNA病毒,通過呼吸道分泌物排出體外,并通過空氣飛沫傳播,具有較高的感染性。

感染肺炎的發病機制為病毒通過表面S蛋白與宿主細胞上的受體結合進入宿主細胞,并形成新的病毒擴散。

難治原因主要有二,一是目前還沒有特效藥,二是患者免疫系統失調。如細胞因子風暴綜合征(CSS)是重型新型冠狀病毒肺炎常見的臨床表現,特征為全身性炎癥、高鐵蛋白血癥、血流動力學不穩定和多器官衰竭。如果不加以有效治療,可能導致死亡,十分兇險。

冠狀病毒感染肺炎現有治療方法和藥物,根據作用對象不同,潛在的治療方法可以分為兩類,作用于人體免疫系統或細胞及作用于冠狀病毒:

1)抗病毒治療:現有藥物不是直接殺死病毒,而是抑制病毒在人體的復制、傳播。如:洛匹那韋--干擾病毒合成、瑞德西韋--阻止病毒RNA復制。

2)對癥治療:免疫系統暴露于病毒時,如果給予足夠的時間進行特異性激活,它仍有潛力恢復并消除病毒。如:針對并發細菌感染的抗生素治療、清熱鎮痛、止咳化痰,調節失衡的免疫系統(其中用激素來降低過激的免疫反應,但可能引起后遺癥)等。

目前針對冠狀病毒治療技術和藥物開發的一般策略如下:

1)老藥新用:使用已有的廣譜抗病毒藥物。主要包括:干擾素、利巴韋林以及親環蛋白抑制劑等。

 優點:早已獲批上市,已明確在人體內的代謝特征、使用劑量、潛在的療效和副作用。

 缺點:過于廣譜,不能針對性治療,其副作用不容忽視。

2) 精確打擊:利用最新的研究方法,已有的分子庫和數據庫,大樣本庫,高通量篩選能力,AI輔助,篩選有治療效果的分子。例如:洛匹那韋/利托那韋(Lopinavir/Ritonavir)。

目前備受期待的瑞德西韋(Remdesivir)可認為是上述兩種思路的聯合。

值得注意的是很多候選藥物在體外具有很強的抗病毒能力,到體內效果卻不行的原因為:一是可能帶來治療的副作用如免疫抑制,二是體內達不到藥物起效所需的濃度。

02 細胞治療在冠狀病毒治療的潛在機制

不同細胞在病毒免疫中的角色大不相同,病毒侵入人體,單核細胞、NK細胞作為第一道防線,巨噬細胞吞噬病毒,傳遞抗原,T細胞和B細胞根據抗原分泌的細胞因子被激活,對抗并清除感染細胞,恢復人體正常。固有性免疫和獲得性免疫都在治療過程中起到作用。

目前國內外細胞治療在冠病毒肺炎的治療主要聚焦在間充質干細胞(MSCs)和和NK細胞上。

間充質干細胞在重癥患者治療中主要起支持作用,非特異性療法。不是直接消滅病毒,但有助于緩解炎癥,改善肺功能,提高重癥患者的生存率。其治療冠狀病毒肺炎的可能機理為:

1)免疫調節作用:通過分泌細胞因子,降低過激免疫反應,特別是抑制細胞因子風暴對人體器官造成的損傷,同時減少激素的使用,降低因此而產生的副作用。如MSCs通過關閉免疫細胞活化的TNF-α途徑減輕炎癥,抑制或禁止T細胞反應,預防細胞因子風暴。

2)支持修復作用:MSCs通過靜脈輸注人體,部分聚集在肺部,可分泌細胞營養因子如KGF,HGF,GM-CSF,Ang-1等,改善肺部細胞微環境、保護和修復肺泡上皮細胞和血管內皮細胞。

目前在clinicaltrials.gov上注冊的間充質干細胞治療ARDS的臨床研究有7項,其中有兩項已經完成。

在2014年一項單中心的隨機對照臨床實驗:12名中度ARDS患者,單次回輸100萬細胞/kg的脂肪MSC;沒有發生與輸注相關的不良事件,治療組和對照組在第28天的住院、無呼吸機和無ICU天數相似。

而2015年和2019年在Lancet Respir Med上發表的數據也分別表示:患者單次靜脈回輸后耐受性良好,沒有發現與MSC治療相關的副作用;MSC組在急性生理學和慢性健康評估方面的平均得分高于安慰劑組。

除了間充質干細胞,NK細胞在治療冠狀病毒肺炎中可能機理主要為NK可選擇性地殺傷病毒感染的靶細胞及在在體外可溶解皰疹病毒、牛痘病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、巨細胞病毒和流感病毒感染的靶細胞。

在體外和動物實驗中,NK細胞也均已驗證對SARS、H5N1、埃博拉、寨卡、登革熱、HIV等多種突發病毒感染疾病有很好的抑制和消除能力。

細胞治療在冠狀病毒感染肺炎進展過程中不同階段的適用性

 備注:

1.病人比例根據國家衛健委截止2020年2月8月24時公布的數據計算

2.治療方法依據來源于國家衛健委2020年2月8日發布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第五版修正版)》。

03 細胞治療在新型冠狀病毒肺炎治療的臨床研究和難點

針對新型冠病毒肺炎治療,間充質干細胞(MSC)和NK細胞的臨床啟動和進展總結如下:

通過前期的臨床研究和開發路徑之后,針對新型冠狀病毒細胞治療藥物開發的難點主要為:缺乏合適的動物模型、藥物本身MOA(藥物的作用機制)和病毒變異及來自臨床試驗的設計上的挑戰。

總的來說:

1)新型冠狀病毒感染機理目前尚不完全清楚,感染途徑相對明確,特別是由于冠狀病毒突變率高而產生的新型病毒缺乏及時診斷和針對性的特效藥物,是目前威脅人類安全的重要威脅。

2)目前臨床治療以對癥治療為主,特效藥非常稀缺,疫苗和藥物開發耗時較長。

3)細胞治療需要根據具體的細胞功能來選擇合適階段,合適癥狀的病人進行治療。

最后,向奮戰在臨床一線的廣大義務人員致敬,同舟共濟,共克時艱!

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(轉自:同寫意,整理 / 意藥同萌 @非藥神@悠然@Pin@萌靜,編輯 / @Jingyu)

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